Le 23 mai 2025 le comité scientifique de l’IRCL s’est réuni afin de sélectionner 4 projets à haut risque qui seront financés à hauteur de 20000 € chacun, la fondation vous dévoile le quatrième projet présenté par le Docteur Xavier Thuru : (UMR 9020 – U1277 – Oncolille Eq. Cancer heterogeneity, plasticity and therapy resistance) portant sur l’immunothérapie des cancers.
Avant l’âge de 70 ans, le cancer est la première ou la deuxième cause de décès dans 112 pays du monde. De manière générale, l’incidence du cancer augmente dans le monde entier. Une augmentation de 47% est attendue entre 2020 et 2040 (Sung H. et al., 2020) en raison des changements démographiques accentués par l’urbanisation et ses effets associés tels que la pollution, les habitudes alimentaires et l’allongement de la durée de vie. Des progrès majeurs dans les traitements ont été réalisés au cours des trois dernières décennies. La chimio radiothérapie est actuellement l’approche thérapeutique la plus utilisée. Cependant elle a ses limites avec des effets secondaires graves et le développement de cellules cancéreuses résistantes qui peuvent provoquer des rechutes, souvent mortelles (Housman G. et al., 2014).
L’immunothérapie est devenue l’une des principales stratégies de lutte contre le cancer. L’objectif est de reprogrammer ou d’activer l’immunité antitumorale pour tuer les cellules tumorales, sans endommager les cellules normales. Au cours des dernières années, les immunothérapies, y compris les anticorps monoclonaux (mAbs) inhibiteurs de points de contrôle contre le récepteur de mort programmée 1 (PD-1) et le ligand de mort programmée 1 (PD-L1), ont démontré une amélioration de la survie par rapport à la chimiothérapie. 5 mAbs ciblant PD-(L)1 (dont les anti-PD-L1 atezolizumab, durvalumab et avelumab) sont actuellement autorisés pour le traitement de divers cancers et >12 autres mAbs sont en développement (pré)clinique (Wu Y et al. 2022 ; Akinleye A et al. 2019). Ces anticorps ont montré une efficacité clinique impressionnante ; cependant, la plupart des patients n’obtiennent pas de réponses durables. La proportion de patients qui répondent à l’immunothérapie reste modeste (~20% de taux de réponse objective dans toutes les indications), car les tumeurs disposent de multiples moyens d’évasion immunitaire.
Pour développer une réponse immunitaire, deux éléments principaux doivent être pris en compte. Le premier est d’empêcher l’inhibition des points de contrôle immunitaire en interférant avec des interactions telles que PD1/PD-L1 ou TIM-3/Gal9, par exemple. Le second élément consiste à induire l’expression et la présentation de néoantigènes à la surface des cellules persistantes.
Des mécanismes de contrôle de qualité sont présents à chaque étape de l’expression des gènes, permettant ainsi une expression fidèle des gènes. L’un de ces contrôles de qualité cible les ARNm portant un codon de terminaison prématuré afin de le dégrader rapidement pour éviter l’expression d’une protéine tronquée qui est très souvent non fonctionnelle, ou qui aurait pu acquérir une fonction délétère pour la cellule. Ce mécanisme, appelé NMD (pour nonsense-mediated mRNA decay), est largement étudié dans l’unité Canther (Durand S et al., 2007 ; Jia J et al., 2015). Les cellules cancéreuses présentent de nombreuses mutations dans le génome, y compris l’introduction de codons de terminaison prématurés à la suite de délétions ou d’insertions. Notre hypothèse de travail est que si nous inhibons la NMD, les protéines avec des parties C terminales aberrantes seront exprimées et présentées par le complexe majeur d’histocompatibilité I à la surface des cellules tumorales, conduisant ainsi à l’expression de néo-antigènes spécifiques des cellules tumorales (Apcher S et al., 2011 ; Pastor F et al.).
Après avoir identifié plusieurs inhibiteurs de NMD dont l’efficacité a été prouvée (Durand S et al., 2007 ; Jia J et al., 2015), et après avoir démontré qu’en utilisant des inhibiteurs de NMD, nous sommes capables de recruter des cellules immunitaires sur le site de la tumeur (Fig. 2), nous prévoyons d’associer ces inhibiteurs de NMD avec nos inhibiteurs de points de contrôle immunitaire afin d’évaluer leur synergie thérapeutique.
L’objectif de ce projet est donc de développer et d’évaluer une association thérapeutique entre des inhibiteurs de checkpoints et des inhibiteurs de nonsense-mediated mRNA decay (NMD) dans le traitement des Cancers.
L’IRCL remercie chaleureusement l’ensemble de ses donateurs pour leur soutien à la recherche sur le cancer dans les Hauts-de-France, ce qui a pu permettre le financement de ce projet à hauteur de 20000 €.