Le 23 mai 2025 le comité scientifique de l’IRCL s’est réuni afin de sélectionner 4 projets à haut risque qui seront financés à hauteur de 20000 € chacun, la fondation vous dévoile le premier projet présenté par l’équipe du Docteur Julie Leclerc :
Le financement de ce projet a pour objectif de permettre la mise en œuvre d’une stratégie originale afin de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans les épimutations constitutionnelles d’un gène. Ces épimutations représentent un mécanisme alternatif aux mutations génétiques dans l’étiologie du syndrome de Lynch, qui est un syndrome de prédisposition au cancer, principalement colorectal et de l’endomètre. Les patients porteurs de cette altération épigénétique présentent une hyperméthylation entrainant une inactivation transcriptionnelle. Les mécanismes moléculaires responsables de l’établissement de cette hyperméthylation restent très mal connus, ce qui complique le conseil génétique et la prise en charge des patients. Notre projet s’appuie sur la cohorte de patients établie dans le cadre du diagnostic moléculaire de syndrome de Lynch dans l’UF Oncogénétique Moléculaire du CHU de Lille, grâce à un recrutement national de patients, et a pour ambition de permettre leur prise en charge de manière personnalisée.
Ce financement à Haut risque s’inscrit dans le cadre du projet de thèse de Cédric Facon et présente un potentiel élevé en termes de prise en charge thérapeutique des patients. En effet, contrairement aux mutations, les épimutations sont des modifications réversibles de l’ADN . Cette réversibilité peut être mise à profit en thérapeutique. Pour les patients porteurs d’une épimutation constitutionnelle, le retour à un état non méthylé du promoteur de ce gène supprimerait la prédisposition au cancer.
L’objectif est de privilégier les nouvelles générations de thérapeutiques épigénétiques basées sur le ciblage d’interactions protéiques spécifiques plutôt que d’une classe d’épienzymes. Ainsi, sur la base des résultats obtenus, le criblage raisonné in silico d’une chimiothèque sera possible.
Les difficultés et risques liés au projet résident dans la complexité de mise en œuvre et de son application aux épimutations constitutionnelles. En effet, ceci nécessite des expertises diverses, portées par des équipes et chercheurs différents : expertises en génétique moléculaire, en oncogénétique et en épigénétique (Julie Leclerc, Audrey Vincent), et également en protéomique proximale et fonctionnelle (E. Coyaud). Cela nécessite également des compétences et la maitrise de technologies variées, telles que la culture des cellules souches pluripotentes induites et les techniques d’analyse de la méthylation (J. Leclerc, C. Facon), le marquage protéique proximité-dépendant par biotinylation BioID/TurboID et la spectrométrie de masse (E. Coyaud). Le succès de ce projet est donc conditionné par une interaction forte entre les équipes, favorisée par un financement dédié à sa preuve de concept.
Malgré la part que les épimutations constitutionnelles pourraient jouer dans l’explication de l’héritabilité manquante dans les maladies génétiques, peu de laboratoires de recherche s’intéressent à ces épimutations par manque de modèles fiables et de technologies adaptées. Les modèles cellulaires développés au sein de CANTHER ont donc un fort potentiel de valorisation.
L’IRCL remercie chaleureusement l’ensemble de ses donateurs pour leur soutien à la recherche sur le cancer dans les Hauts-de-France, ce qui a pu permettre le financement de ce projet à hauteur de 20000 €.