Coup de projecteur sur les recherches menées à l’IRCL par l’équipe du Docteur Chann Lagadec

– CANTHER –

CANcer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to THERapies »

UMR9020 CNRS – UMR1277 Inserm

Team « Cell Plasticity and Cancer”

Ihsan (PostDoc), Jeremy Duval (IR), Karine Hannebicque (Chirugien COL), Justine Bailleul (Doctorante), Marie Denoulet (Doctorante), Nadège Bidan (Doctorante), Chann Lagadec (CR INSERM)

L’équipe du Dr. Chann Lagadec, équipe hébergée à l’IRCL, fait partie du laboratoire CANTHER – CANcer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to THERapies – UMR9020 CNRS – UMR1277 Inserm – Team Cell Plasticity and Cancer. Cette équipe s’intéresse aux cellules souches cancéreuses (CSC). Alors que l’on pensait qu’une tumeur était organisée de manière anarchique, une équipe de recherche de San Francisco (CA, USA) a mis en lumière une sous-population minoritaire de cellules tumorales qui seule possède la capacité de régénérer une tumeur. On sait aujourd’hui que ces CSC représentent un enjeu majeur dans l’éradication des cellules tumorales.

Schéma récapitulant le processus tumorigénique et d’organisation tumoral plastique.

Ce modèle hiérarchique a été de nouveau bouleverser quand Dr. Lagadec a montré pour la première fois que des traitements de radiothérapie pouvait régénérer des CSC à partir de cellules cancéreuses non-souches. Ce processus de reprogrammation enrichit d’autant la tumeur en cellules résistantes aux agents anti-cancéreux, et augmente son agressivité.

Le docteur Lagadec est chargé de recherche à l’INSERM. Il obtient son doctorat de Biologie cellulaire en 2007 pour ses travaux sur la signalisation du récepteur TrkA dans le cancer du sein, à l’Université de Lille. Il passe ensuite 5 ans comme chercheur post-doctorant, puis comme Assistant Research Biologist dans le laboratoire du Dr. Pajonk, un pionnier dans le domaine de recherche sur les cellules souches cancéreuses (CSC). Durant ces années à UCLA (University of California, Los Angeles) dans le département de radio-oncologie, il est formé à l’étude des cellules souches cancéreuses tout juste découvertes. Il a été le premier à démontrer la plasticité phénotypique des CSC suite à un traitement de radiothérapie. Depuis 2012, le Dr. Lagadec a créé son propre groupe au sein de l’unité INSERM U908, et depuis peu au sein de CanTher. Il bénéficie de l’environnement de recherche de l’IRCL afin de déterminer les mécanismes moléculaires de la reprogrammation des cellules cancéreuses. Il développe des outils moléculaires et des modèles animaux afin de traquer et de caractériser les CSC et les iCSC induites par la radiothérapie. Son domaine d’intérêt s’est récemment étendu à la compréhension du rôle de la reprogrammation dans les mécanismes de dormance tumorale et de développement métastatique. Il collabore de manière étroite avec les physiciens du laboratoire SMMiL-E à l’IRCL afin de déterminer les caractéristiques biomécaniques des CSC et des cellules métastatiques. Il est l’auteur de quelques 35 articles de recherche dans le domaine du cancer du sein, de la prostate, des voies aérodigestives supérieures (VADS) et du gliome. Il est membre permanent du conseil scientifique de l’association Cancer du sein – Parlons-en! qui attribue chaque année le prix Ruban Rose à un chercheur qui a réalisé une avancée importance dans la lutte contre le cancer du sein.

La compréhension des mécanismes de la reprogrammation permettra le développement de compléments thérapeutiques afin d’accroitre l’efficacité des traitements actuels. Pour se faire, nous utilisons des lignées de cancer du sein modifiées, ainsi que des primo-cultures issues de patients. Nous les modifions en collaboration avec les équipes du Le laboratoire PhLAM (laboratoire de Physique des Lasers, Atomes et Molécules – Université de Lille, Faculté des Sciences et Technologies) afin de pouvoir suivre en temps réelle la reprogrammation à la suite de traitement de radiothérapie.

Au sein de l’équipe, nous développons également des systèmes microfluidiques en collaboration étroite avec les physiciens de LIMMS/SMMiL-E et de l’IEMN afin de mimer des environnements métastatiques, pour y comprendre le rôle des CSC et de la reprogrammation dans le développement de tumeurs secondaires distantes.

Enfin, dans ce contexte de développement métastatique, nous collaborons avec les équipe du SMMiL-E pour développer un système permettant la caractérisation biomécanique des cellules tumorales circulantes. A terme, un tel système permettrait d’obtenir du matériel biologique informatif sur chaque patient (biopsie liquide) pour lui administrer des traitements individuels et suivre l’évolution de la maladie.

L’ensemble de notre équipe profite au mieux de l’environnement de recherche offert par l’IRCL et le campus hospitalo-universitaire pour réaliser une recherche de pointe toujours dans la perspective d’améliorer la lutte contre les cancers.

Les 10 publications les plus marquantes :

1) Bidan N, Bailleul-Dubois J, Duval J, Winter M, Denoulet M, Hannebicque K, El-Sayed IY, Ginestier C, Forissier V, Matsunaga Y, Meignan S, Anquez F, Julien S, Bonnefond A, Derhourhi M, Bourhis XL, Lagadec C. Transcriptomic Analysis of Breast Cancer Stem Cells and Development of a pALDH1A1:mNeptune Reporter System for Live Tracking. Proteomics. 2019 Aug 20:e1800454.
2)Tian L, Truong MJ, Lagadec C, Adriaenssens E, Bouchaert E, Bauderlique-Le Roy H, Figeac M, Le Bourhis X, Bourette RP.s-SHIP Promoter Expression Identifies Mouse Mammary Cancer Stem Cells. Stem Cell Reports. 2019 Jul 9;13(1):10-20.
3) Lévêque R, Corbet C, Aubert L, Guilbert M, Lagadec C, Adriaenssens E, Duval J, Finetti P, Birnbaum D, Magné N, Chopin V, Bertucci F, Le Bourhis X, Toillon RA. ProNGF increases breast tumor aggressiveness through functional association of TrkA with EphA2. Cancer Lett. 2019 May 1;449:196-206.
4) Takayama Y, Perret G, Kumemura M, Ataka M, Meignan S, Karsten SL, Fujita H, Collard D, Lagadec C, Tarhan MC. Developing a MEMS Device with Built-in Microfluidics for Biophysical Single Cell Characterization. Micromachines (Basel). 2018 Jun 1;9(6)
5) Tomellini E., Touil Y., Lagadec C., Julien S., Ostyn P., Ziental-Gelus N., Meignan S., Lengrand J., Adriaenssens E., Polakowska R., Le Bourhis X. NGF and proNGF simultaneously promote symmetric self-renewal, quiescence and EMT to enlarge the breast cancer stem cell compartment. Stem cells. 2015 Feb 33(2):342-53
6) Lagadec C., Vlashi E., Della Donna L., Dekmezian C., Pajonk F., Radiation-induced Reprograming of Breast Cancer Cells. Stem Cells, 2012 May, 30(5):833-44. IF: 7.701
7) Vlashi E.#, Lagadec C.#, Vergnes L., Matsutani T., Masui K., Poulou M., Popescu R., Della Donna L., Evers P., Dekmezian C., Reue K., Christofk H., Mischel P. and Pajonk F., Metabolic State of Glioma Stem Cells and Nontumorigenic Cells. Proc Natl Acad Sci U S A., 2011 Sept, 108(38):16062-7. IF: 9.737 (# authors contribute equally to the work)
8) McDonald J.T., Kim K., Norris A.J., Vlashi E., Phillips T.M., Lagadec C., Della Donna L., Ratikan J., Szelag H., Hlatky L., McBride W.H., Ionizing Radiation Activates the Nrf2 Antioxidant Response. Cancer Res., 2010, 1;70(21):8886-95. IF: 8.650
9) Lagadec C., Meignan S., Adriaenssens E., Foveau B., Vanhecke E., Romon R., Toillon R.A., Oxombre B., Hondermarck H., Le Bourhis X., TrkA overexpression enhances growth and metastasis of breast cancer cells. Oncogene, 2009, 7;28(18):1960-70. IF: 7.357
10) Vlashi E., Kim K., Lagadec C., Della Donna L., McDonald J.T., Eghbali M., Sayre J.W., Stefani.E., McBride W., Pajonk F., In vivo imaging, tracking, and targeting of cancer stem cells. JNCI, 2009, 4;101(5):350-9. IF: 14.336
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