La dormance tumorale
La dormance tumorale est un phénomène ou des cellules tumorales sont présentes chez un individu mais où il n’y a pas de croissance tumorale. C’est typiquement le cas chez les patients en rémission complète d’un cancer. Par définition, ces patients ont toutes les caractéristiques de la « guérison ». Les différents examens sont normaux. Ce qui n’empêche pas qu’une proportion importante de patients rechute après cette période de rémission, parfois plusieurs dizaines d’années après le diagnostic et le traitement de l’affection néoplasique initiale. Ceci démontre bien que les patients gardent une population de cellules tumorales dormantes après traitement, ce que l’on appelle la maladie résiduelle. Ce phénomène pose un problème essentiel en cancérologie : beaucoup de décès surviennent non pas du fait de l’évolution initiale de la tumeur (cancer inopérable par exemple) mais du fait de rechutes, très difficiles à traiter. Par exemple, on estime actuellement que 80 % des décès liés à des cancers du sein surviennent plus de cinq ans après le diagnostic initial.
Notre équipe s’intéresse à la dormance tumorale dans le cadre particulier des hémopathies malignes, notamment les leucémies aigues. Ces pathologies sont traitées quasi-exclusivement par chimiothérapie et éventuellement allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Les taux d’obtention de rémission complète après chimiothérapie dite d’induction sont en général élevés, supérieur à 70-80%. Toutefois la survie à long-terme (au-delà de 5 à 10 ans) est chez l’adulte inférieure à 30%, voire beaucoup moins chez les plus de 60 ans. La mortalité est donc liée majoritairement aux rechutes. Une amélioration du pronostic passe donc par :
- Une meilleure compréhension des mécanismes permettant à ces cellules leucémiques dormantes de persister
- L’élaboration d’outils utilisables en routine permettant de détecter l’évolution de la maladie résiduelle chez les patients en rémission complète
- La mise au point de tests permettant de prédire l’évolution des leucémies aigues, et notamment le risque de rechute
- La mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les cellules leucémiques dormantes.
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Notre équipe explore ces différentes questions au sein et avec le soutien de l’IRCL grâce à une approche multidisciplinaire, seule à même de réaliser des avancées significatives dans ce domaine très complexe. Elle est l’une des rares équipes dans le monde à s’intéresser à ce domaine.
- Compréhension des mécanismes de la dormance tumorale :
Nous avons depuis une quinzaine d’années élaboré des modèles expérimentaux adaptés à l’étude de la dormance tumorale. Les contraintes sont très nombreuses, car il faut maintenir un équilibre à très long-terme entre les cellules leucémiques et l’hôte. Par ailleurs, les résultats expérimentaux ne peuvent être connus, par définition qu’au bout de plusieurs mois, voire un ou deux ans ! Nous avons pu établir un modèle où des souris en rémission d’une leucémie gardent une petite quantité de maladie résiduelle pendant plus d’un an. Nos résultats démontrent que cette population cellulaire est très petite (quelque centaines), reste stable dans le temps, et s’adapte pour survivre, notamment pour échapper au système immunitaire de l’hôte. Nous avons pu identifier notamment des molécules dites d’immunoévasion comme PD-L1 (B7-H1), CCL2, et des mécanismes de résistance à l’apoptose ou à la nécrose cellulaire (RIPK3). Plusieurs chercheurs contribuent au sein de l’équipe à cette avancée des connaissances fondamentales, notamment les Dr Carine Brinster, Thierry Idziorek, et Yasmine Touil. Plus récemment nous ont rejoint des spécialistes du métabolisme des cellules cancéreuses, les Dr Philippe Marchetti et Jérome Kluza, qui s’intéressent notamment aux conditions dans les lesquelles les cellules leucémiques dormantes adaptent leur respiration aux conditions particulières de la dormance tumorale.
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Quelques exemples de publications issues de ces travaux :
Gene transfer of CD154 and IL12 cDNA induces an anti-leukemic immunity in a murine model of acute leukemia. Saudemont A, Buffenoir G, Denys A, Desreumaux P, Jouy N, Hetuin D, Bauters F, Fenaux P,Quesnel B. Leukemia. 2002 Sep;16(9):1637-44
In a model of tumor dormancy, long-term persistent leukemic cells have increased B7-H1 and B7.1 expression and resist CTL-mediated lysis. Saudemont A, Quesnel B. Blood. 2004 Oct 1;104(7):2124-33. Epub 2004 Jun 10.
NK cells that are activated by CXCL10 can kill dormant tumor cells that resist CTL-mediated lysis and can express B7-H1 that stimulates T cells. Saudemont A, Jouy N, Hetuin D, Quesnel B. Blood. 2005 Mar 15;105(6):2428-35. Epub 2004 Nov 9.
Dormant tumor cells develop cross-resistance to apoptosis induced by CTLs or imatinib mesylate via methylation of suppressor of cytokine signaling 1.Saudemont A, Hamrouni A, Marchetti P, Liu J, Jouy N, Hetuin D, Colucci F, Quesnel B. Cancer Res. 2007 May 1;67(9):4491-8.
Tumor dormancy and immunoescape. Quesnel B. APMIS. 2008 Jul-Aug;116(7-8):685-94. doi: 10.1111/j.1600-0463.2008.01163.x. Review
Tumor dormancy: long-term survival in a hostile environment. Quesnel B. Adv Exp Med Biol. 2013;734:181-200. doi: 10.1007/978-1-4614-1445-2_9.
GILZ inhibits the mTORC2/AKT pathway in BCR-ABL(+) cells. Joha S, Nugues AL, Hétuin D, Berthon C, Dezitter X, Dauphin V, Mahon FX, Roche-Lestienne C, Preudhomme C, Quesnel B, Idziorek T. Oncogene. 2012 Mar 15;31(11):1419-30. doi: 10.1038/onc.2011.328. Epub 2011 Aug 1.
RIP3 is downregulated in human myeloid leukemia cells and modulates apoptosis and caspase-mediated p65/RelA cleavage. Nugues AL, El Bouazzati H, Hétuin D, Berthon C, Loyens A, Bertrand E, Jouy N, Idziorek T, Quesnel B. Cell Death Dis. 2014 Aug 21;5:e1384. doi: 10.1038/cddis.2014.347
Monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1/CCL2) contributes to thymus atrophy in acute myeloid leukemia. Driss V, Quesnel B, Brinster C. Eur J Immunol. 2015 Feb;45(2):396-406. doi: 10.1002/eji.201444736. Epub 2014 Dec 4.
#dormancetumorale
Détection de la maladie résiduelle chez les patients en rémission complète de leucémies aigues
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Cette thématique de recherche vise à élaborer des outils, utilisables en routine à l’hôpital, afin de détecter et quantifier le nombre de cellules leucémiques chez des patients en rémission après un traitement par chimiothérapie. Cette activité, ancienne dans l’équipe, s’appuie sur l’expertise en biologie moléculaire du Pr. Claude Preudhomme et de ses collaborateurs au sein du Centre de Biologie Pathologie du CHU de Lille, en lien avec le laboratoire de cytogénétique (Dr Catherine Roche), et la plateforme de génomique fonctionnelle de l’université (Martin Figeac). Les avancées majeures du séquençage du génome humain, puis des cellules tumorales elles-mêmes ont permis d’identifier des mutations du génome des cellules leucémiques, permettant de les détecter en très faibles proportions (moins d’une cellule par million). L’équipe a ainsi pu mettre au point, valider, et transférer en médecine clinique humaine ces outils, qui sont maintenant utilisés quotidiennement pour prendre des décisions thérapeutiques, par exemple une indication d’allogreffe cellules souches hématopoïétiques. L’activité de recherche est maintenant concentrée sur l’utilisation de ce que l’on appelle le NGS, ou Next Generation Sequencing. Cette technologie assure le séquençage massivement parallèle de millions de séquences d’ADN dans des délais de plus en plus courts. La masse d’informations nouvelles, et leur validation en clinique humaine nécessite un énorme effort de recherche prospectif. Lille est une des villes les plus en pointe dans ce domaine.
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Quelques publications issues de cette activité :
Prognosis and monitoring of core-binding factor acute myeloid leukemia: current and emerging factors. Duployez N, Willekens C, Marceau-Renaut A, Boudry-Labis E, Preudhomme C. Expert Rev Hematol. 2015 Feb;8(1):43-56. doi: 10.1586/17474086.2014.976551. Epub 2014 Oct 28
MRD assessed by WT1 and NPM1 transcript levels identifies distinct outcomes in AML patients and is influenced by gemtuzumab ozogamicin. Lambert J, Lambert J, Nibourel O, Pautas C, Hayette S, Cayuela JM, Terré C, Rousselot P, Dombret H, Chevret S, Preudhomme C, Castaigne S, Renneville A. Oncotarget. 2014 Aug 15;5(15):6280-8
Fast multiclonal clusterization of V(D)J recombinations from high-throughput sequencing. Giraud M, Salson M, Duez M, Villenet C, Quief S, Caillault A, Grardel N, Roumier C, Preudhomme C, Figeac M. BMC Genomics. 2014 May 28;15:409. doi: 10.1186/1471-2164-15-409
Minimal residual disease monitoring in t(8;21) acute myeloid leukemia based on RUNX1-RUNX1T1 fusion quantification on genomic DNA. Duployez N, Nibourel O, Marceau-Renaut A, Willekens C, Helevaut N, Caillault A, Villenet C, Celli-Lebras K, Boissel N, Jourdan E, Dombret H, Figeac M, Preudhomme C, Renneville A. Am J Hematol. 2014 Jun;89(6):610-5. doi: 10.1002/ajh.23696. Epub 2014 Mar 8.
Quantification of JAK2V617F mutation by next-generation sequencing technology.
Abdelhamid E, Figeac M, Renneville A, Quief S, Villenet C, Boyer T, Nibourel O, Coiteux V, Cassinat B, Lippert E, Helevaut N, Soua Z, Preudhomme C. Am J Hematol. 2013 Jun;88(6):536-7. doi: 10.1002/ajh.23446. Epub 2013 May 1
Minimal residual disease monitoring based on FLT3 internal tandem duplication in adult acute myeloid leukemia. Abdelhamid E, Preudhomme C, Helevaut N, Nibourel O, Gardin C, Rousselot P, Castaigne S, Gruson B, Berthon C, Soua Z, Renneville A.
Leuk Res. 2012 Mar;36(3):316-23. doi: 10.1016/j.leukres.2011.11.002. Epub 2011 Nov 29
Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, Guerci-Bresler A, Rigal-Huguet F, Maloisel F, Coiteux V, Gardembas M, Berthou C, Vekhoff A, Rea D, Jourdan E, Allard C, Delmer A, Rousselot P, Legros L, Berger M, Corm S, Etienne G, Roche-Lestienne C, Eclache V, Mahon FX, Guilhot F; SPIRIT Investigators; France Intergroupe des Leucémies Myéloïdes Chroniques (Fi-LMC). N Engl J Med. 2010 Dec 23;363(26):2511-21. doi: 10.1056/NEJMoa1004095
Prédire l’évolution des leucémies aigues
Une stratégie classique en cancérologie pour améliorer les résultats consiste à identifier des sous-groupes pronostiques de patients et à adapter l’intensité des thérapeutiques. L’étude du génome des cellules leucémiques s’est avérée depuis maintenant plusieurs décennies comme un des meilleurs moyens d’identifier ces facteurs pronostiques, et de transférer ces outils en routine clinique. Les réunions de concertations pluridisciplinaires (RCP) de leucémies aigues utilisent maintenant systématiquement la recherche de mutations pour les prises de décisions thérapeutiques, notamment pour poser les indications d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. L’équipe, sous l’impulsion du Pr Claude Preudhomme, et, entre autres, des Dr. Aline Renneville, Catherine Roche-Lestienne, Christophe Roumier, Olivier Nibourel, Alice Marceau, Xavier Leleu, et Stéphanie Poulain a, via une interaction constante avec le Centre de Biologie Pathologie (CBP) et le laboratoire de génétique médicale du CHU de Lille, développé de nombreuses techniques d’études des mutations dans les leucémies aigues. La nécessaire validation a été effectuée via un partenariat avec des essais cliniques nationaux et internationaux. Le CBP est maintenant une référence nationale pour la biologie moléculaire des leucémies aigues, et est reconnu et soutenu par l’Institut National du Cancer (INCA).
Un important développement ces dernières années a consisté en l’utilisation des technologies dites de génomique à haut débit, en particulier le séquençage de nouvelle génération (Next-generation sequencing, NGS).
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Quelques publications issues de cette activité :
MRD assessed by WT1 and NPM1 transcript levels identifies distinct outcomes in AML patients and is influenced by gemtuzumab ozogamicin. Lambert J, Lambert J, Nibourel O, Pautas C, Hayette S, Cayuela JM, Terré C, Rousselot P, Dombret H, Chevret S, Preudhomme C, Castaigne S, Renneville A. Oncotarget. 2014 Aug 15;5(15):6280-8.
Renneville A, Boissel N, Nibourel O, Berthon C, Helevaut N, Gardin C, Cayuela JM, Hayette S, Reman O, Contentin N, Bordessoule D, Pautas C, Botton S, Revel T, Terre C, Fenaux P, Thomas X, Castaigne S, Dombret H, Preudhomme C. Prognostic significance of DNA methyltransferase 3A mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study by the Acute Leukemia French Association. Leukemia 2012;26:1247-1254
Poulain S, Roumier C, Decambron A, Renneville A, Herbaux C, Bertrand E, Tricot S, Daudignon A, Galiegue-Zouitina S, Soenen V, Theisen O, Grardel N, Nibourel O, Roche-Lestienne C, Quesnel B, Duthilleul P, Preudhomme C, Leleu X. MYD88 L265P mutation in Waldenstrom macroglobulinemia.. Blood 2013;121:4504-4511.
Boissel N, Nibourel O, Renneville A, Huchette P, Dombret H, Preudhomme C. D Differential prognosis impact of IDH2 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. Blood 2011;117:3696-3697
Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, Guerci-Bresler A, Rigal-Huguet F, Maloisel F, Coiteux V, Gardembas M, Berthou C, Vekhoff A, Rea D, Jourdan E, Allard C, Delmer A, Rousselot P, Legros L, Berger M, Corm S, Etienne G, Roche-Lestienne C, Eclache V, Mahon FX, Guilhot F. Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;363:2511-2521
Nibourel O, Kosmider O, Cheok M, Boissel N, Renneville A, Philippe N, Dombret H, Dreyfus F, Quesnel B, Geffroy S, Quentin S, Roche-Lestienne C, Cayuela JM, Roumier C, Fenaux P, Vainchenker W, Bernard OA, Soulier J, Fontenay M, Preudhomme C. Incidence and prognostic value of TET2 alterations in de novo acute myeloid leukemia achieving complete remission. Blood 2010;116:1132-1135
Boissel N, Nibourel O, Renneville A, Gardin C, Reman O, Contentin N, Bordessoule D, Pautas C, de Revel T, Quesnel B, Huchette P, Philippe N, Geffroy S, Terre C, Thomas X, Castaigne S, Dombret H, Preudhomme C. Prognostic impact of isocitrate dehydrogenase enzyme isoforms 1 and 2 mutations in acute myeloid leukemia: a study by the Acute Leukemia French Association group. J Clin Oncol 2010;28:3717-3723
Renneville A, Boissel N, Gachard N, Naguib D, Bastard C, de Botton S, Nibourel O, Pautas C, Reman O, Thomas X, Gardin C, Terre C, Castaigne S, Preudhomme C, Dombret H. The favorable impact of CEBPA mutations in patients with acute myeloid leukemia is only observed in the absence of associated cytogenetic abnormalities and FLT3 internal duplication. Blood 2009;113:5090-5093
Preudhomme C, Renneville A, Bourdon V, Philippe N, Roche-Lestienne C, Boissel N, Dhedin N, Andre JM, Cornillet-Lefebvre P, Baruchel A, Mozziconacci MJ, Sobol H. High frequency of RUNX1 biallelic alteration in acute myeloid leukemia secondary to familial platelet disorder. Blood 2009;113:5583-5587
Roche-Lestienne C, Deluche L, Corm S, Tigaud I, Joha S, Philippe N, Geffroy S, Lai JL, Nicolini FE, Preudhomme C. RUNX1 DNA-binding mutations and RUNX1-PRDM16 cryptic fusions in BCR-ABL+ leukemias are frequently associated with secondary trisomy 21 and may contribute to clonal evolution and imatinib resistance. Blood 2008;111:3735-3741
Cette activité s’est vue complétée en 2008 par l’arrivée des USA d’une chercheuse spécialisée dans la pharmacogénomique des leucémies aigues, Mme le Dr. Meyling Cheok. Celle-ci, avec l’aide de Mme Soizic Guihard et Pauline Peyrouze, analyse la sensibilité des cellules leucémiques in vitro aux chimiothérapies, et corrèle les résultats avec les analyses de biologie moléculaire effectuées sur ces mêmes cellules. Le but est de prédire la résistance primaire au traitement, et d’identifier de nouveaux mécanismes de résistance.
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Quelques publications issues de cette activité :
Classification of CEBPA mutated acute myeloid leukemia by GATA2 mutations. Marceau-Renaut A, Guihard S, Castaigne S, Dombret H, Preudhomme C, Cheok M. Am J Hematol. 2015 Jan 21. doi: 10.1002/ajh.23949
Pharmacogenomic considerations of xenograft mouse models of acute leukemia. Guihard S, Peyrouze P, Cheok MH. Pharmacogenomics. 2012 Nov;13(15):1759-72. doi: 10.2217/pgs.12.158.
Pharmacogenomics in acute myeloid leukemia. Roumier C, Cheok MH. Pharmacogenomics. 2009 Nov;10(11):1839-51. doi: 10.2217/pgs.09.130
Genetic polymorphisms in ARID5B, CEBPE, IKZF1 and CDKN2A in relation with risk of acute lymphoblastic leukaemia in adults: a Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukaemia (GRAALL) study. Peyrouze P, Guihard S, Grardel N, Berthon C, Pottier N, Pigneux A, Cahn JY, Béné MC, Lhéritier V, Delabesse E, Macintyre E, Thomas X, Dombret H, Ifrah N, Cheok M. Br J Haematol. 2012 Dec;159(5):599-602. doi: 10.1111/bjh.12063. Epub 2012 Sep 27
La mise au point de thérapeutiques ciblant les cellules tumorales dormantes
Notre équipe étant une des rares a explorer les mécanismes de dormance tumorale, nous disposons de modèles expérimentaux permettant d’identifier des mécanismes conférant aux cellules leucémiques dormantes la faculté de persister à long-terme chez les patients, malgré tous les facteurs tendant à les éliminer (réponses immunitaires, traitements, faibles quantités etc). Nous nous focalisons plus spécifiquement sur les phénomènes dits d’immunoévasion. Il s’agit de tous les mécanismes développés par les cellules tumorales pour échapper aux réponses immunes du patient. Il peut s’agir de mécanismes très généraux, comme des résistances à la mort cellulaire induite par les lymphocytes T ou les cellules NK. Mais aussi d’expression de molécules venant bloquer l’activation des lymphocytes. Nous avons identifié la molécule PD-L1, aussi dénommée B7-H1, comme un facteur permettant aux cellules de diverses hémopathies malignes (myélome, leucémies) d’échapper à la lyse induite par les lymphocytes T cytotoxiques. Plus récemment, nous avons identifié les molécules CCL2, IDO, B7-H3 comme pouvant participer à l’immunoévasion des leucémies aigues. Nous nous attachons actuellement à mettre au point des molécules ciblant ces molécules immunorégulatrices.
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Quelques publications issues de cette activité :
In a model of tumor dormancy, long-term persistent leukemic cells have increased B7-H1 and B7.1 expression and resist CTL-mediated lysis. Saudemont A, Quesnel B. Blood. 2004 Oct 1;104(7):2124-33. Epub 2004 Jun 10.
NK cells that are activated by CXCL10 can kill dormant tumor cells that resist CTL-mediated lysis and can express B7-H1 that stimulates T cells. Saudemont A, Jouy N, Hetuin D, Quesnel B. Blood. 2005 Mar 15;105(6):2428-35. Epub 2004 Nov 9.
Monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1/CCL2) contributes to thymus atrophy in acute myeloid leukemia. Driss V, Quesnel B, Brinster C. Eur J Immunol. 2015 Feb;45(2):396-406. doi: 10.1002/eji.201444736. Epub 2014 Dec 4.
Tumor dormancy and immunoescape. Quesnel B. APMIS. 2008 Jul-Aug;116(7-8):685-94. doi: 10.1111/j.1600-0463.2008.01163.x. Review
Tumor dormancy: long-term survival in a hostile environment. Quesnel B. Adv Exp Med Biol. 2013;734:181-200. doi: 10.1007/978-1-4614-1445-2_9.